Новости

May 07, 2023

Исследования рака яичников: изучение функции и дисфункции яичников

Яичник – это женская половая железа, ответственная за поддержку: 1) фолликулярной

Яичник – это женская гонада, ответственная за поддержку 1) развития фолликула, 2) овуляции оплодотворяемых ооцитов/яйцеклеток и 3) лютеинизации для поддержания жизнеспособного потомства во время беременности. Фолликулы яичников вырабатывают эстрадиол, который вызывает выброс гипофизарного лютеинизирующего гормона (ЛГ); это инициирует овуляцию и высвобождение оплодотворяемой яйцеклетки/яйцеклетки. После овуляции фолликулярные клетки (гранулезные/тека) образуют прогестерон, продуцирующий желтые тела, которые поддерживают беременность, если жизнеспособный эмбрион имплантируется (рис. 1).

Термин «рак яичников» во многом является неправильным, поскольку клетки, дающие начало злокачественной ткани, не происходят ни из фолликулярных, ни из лютеиновых клеток.

Вместо этого клетки рака яичников развиваются из эпителиальных клеток поверхности яичника (OSE), которые покрывают поверхность яичника и фаллопиевой трубы и отделяют эти ткани от брюшной полости брюшины. В отличие от других видов рака, которые метастазируют через сосудистую систему, клетки рака яичников отделяются от поверхности яичника, диссеминируются и растут в брюшной полости (рис. 2).

Каковы причины рака яичников? Ответы на этот вопрос сложны. Существует не один, а множество основополагающих факторов. Однако наиболее распространенной причиной, инициирующей рак, являются мутации в определенных генах, таких как опухолевый белок 53 (TP53), BRAC1/2, KRAS, PTEN, которые приводят к аномальной пролиферации клеток и уклонению от гибели клеток. Многие из этих генов участвуют в репарации ДНК, необходимой для поддержания нормальной экспрессии генов; другие участвуют в путях регуляции метаболизма/роста.

Наши исследования на мышах документально подтвердили, что мутации p53, Kras и Pten в поверхностных эпителиальных клетках яичников приводят к эпителиальному раку яичников, и предоставили нам первую модель рака яичников, который возникал на ранних стадиях и был на 100% пенетрантным (рис. 2). Уничтожив ген опухолевого репрессорного белка 53 (Trp53; p53) у мутантных мышей Kras/Pten, мы обнаружили, что p53 дикого типа необходим для роста опухоли, тогда как в клетках, лишенных p53, развиваются только небольшие опухолевые поражения.

Напротив, эпителиальные клетки с нулевым p53 были чрезвычайно чувствительны к стероидным гормонам и становились метастатическими при воздействии эстрадиола. Линии клеток серозного рака яичников высокой степени злокачественности служат моделями для изучения роли мутантного р53 в формировании опухоли. Одной из отличительных черт этих клеток HGSOC является наличие полиплоидных гигантских раковых клеток (PGCC) (рис. 3).

Рак яичников смертелен, потому что 1) его обычно выявляют на поздней стадии, 2) хирургическое удаление злокачественной ткани из брюшной полости происходит редко, если вообще когда-либо бывает полным, и 3) цитотоксические препараты, используемые для блокирования прогрессирования рака яичников, обычно приводят к лекарственной устойчивости. и постоянный рост опухоли. Последнее особенно разрушительно, поскольку устойчивость к лекарствам связана и, вероятно, опосредована генерацией PGCC, которые предотвращают старение/гибель клеток за счет специального процесса репликации, который дает начало дочерним клеткам с измененными генетическими особенностями, которые придают устойчивость к лекарствам.

Поскольку рак яичников метастазирует в брюшную полость, он развивается в крупные структуры еще до того, как его обнаруживают. Хотя многие исследования выявили в образцах сыворотки пациентов специфические маркеры клеток рака яичников, такие как CA125, опухоли становятся большими, прежде чем этот метод станет достаточно чувствительным, чтобы быть надежным и эффективным. Поэтому необходимы новые технологии для улучшения метода и чувствительности обнаружения. К сожалению, хирургическое удаление рискованно и никогда не бывает полным.

Общей стратегией снижения рака яичников является введение цитотоксических препаратов, паклитаксела и цисплатина, которые воздействуют на целостность микротрубочек и тем самым препятствуют делению/пролиферации клеток. Хотя эти препараты изначально эффективны в уничтожении раковых клеток, они в дозах, которые можно безопасно назначать женщинам, также могут вызывать стрессовые реакции в клетках, которые приводят к образованию PGCC. PGCC избегают старения/смерти, вступая в определенный тип репликации клеток, известный как эндорепликация.